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Cell子刊:常用抗生素危害線粒體
愛尚實驗室 / 2015-03-24

     

  基因的表達調控,格外是轉錄水平的調控,是一個十分雜亂的進程,觸及到多個要素的互相效果,格外是反式效果因子,體外對這些因子的調控研討時,一般因為它們對細胞的危害而得不到滿足的成果。四環素(tetracyclines,例如四環霉素doxycycline)調控的基因表達體系是這些年開展的一種真核生物體外表達體系,它運用四環素及其衍生物對所感愛好的基因進行誘導表達,這種誘導表達具有緊密、高效、可控性強、表達走漏小等長處,已被廣泛運用于各種細胞系、植物、酵母、線蟲、小鼠、大鼠及人的細胞。延伸閱覽:Nat Meth:怎么讓基因表達剖析更快更廉價?。
  
  四環素調控的基因表達體系是以大腸桿菌Tn10特異的四環素抗性操作子為根底而樹立的,屬負調控效果辦法。如Tet-off/Tet-on基因表達體系是新近開展起來的高效、無毒、具有緊密開/關功用的基因表達體系。自推出以來,在許多方面得到了廣泛的運用,格外是在基因的表達調控及基因醫治上??墒?,盡管有不少文獻將四環素類描繪為線粒體按捺劑,可是四環素在這些體系中的運用很少遭到質疑。
  
  Tet-off/Tet-on體系由大腸桿菌Tn10轉座子中四環素阻擋操作子的兩個部件(四環素阻擋蛋白TetR和四環素操作子序列Tet0)與四環素及其衍生物Dox構成。在Tet-on體系中,TetR與單純皰疹病毒的VP16轉錄活化域構成交融蛋白——四環素操控的反式活化因子(tTA),經過7個復制的Tet0和有些CMV發起子構成的四環素反響元件(TRE)一同操控下流基因的表達。在Tet-on體系中,tTA蛋白中有4個氨基酸殘基發作驟變,并稱其為rtTA(tTA),Tc或Dox不存在時,rtTA不能與TRE聯絡,下流基因封閉,當Tc或Dox存在時,聯絡了Tc或Dox的rtTA空間構象改動可與TRE聯絡并發起下流基因的轉錄。
  
  盡管Tet-off/Tet-on體系為基因功用研討供給了精美的靈活性,可是很少有研討人員思考運用四環素自身存在的潛在晦氣影響,可是長時刻運用抗生素,已知可致使臨床不良反響。
  
  近來在Cell子刊《Cell Reports》宣告的一項研討中,來自瑞士洛桑聯邦理工學院的研討人員帶領的一項研討標明,隨意加四環素或許對生物試驗帶來負面影響:四環素會改動線粒體基因組的表達,而且損壞細胞呼吸鏈的功用。
  
  這項研討標明,這些抗生素經過影響線粒體的翻譯,可致使的一個單核細胞蛋白質不平衡,這種影響或許反映了線粒體和變形菌之間的進化聯絡。即便在低濃度時,四環素也能誘導線粒體蛋白毒性壓力,致使核基因表達的改動,并改動常用細胞類型以及線蟲、果蠅、小鼠和植物中的線粒體的動力學和功用。
  
  因為四環素類抗生素被廣泛運用于科學研討,科學家們應當意識到它們會對試驗成果發作潛在的稠濁效應,隨意加四環素或許對生物試驗帶來負面影響:四環素會改動線粒體基因組的表達,而且損壞細胞呼吸鏈的功用。此外,這些成果勸誡咱們,因為四環素對環境和人類健康的潛在影響,因而應當警覺其在畜牧業的廣泛運用。
  
  引薦原文摘要:
  
  Tetracyclines Disturb Mitochondrial Function across Eukaryotic Models: A Call for Caution in Biomedical Research
  
  Summary: In recent years, tetracyclines, such as doxycycline, have become broadly used to control gene expression by virtue of the Tet-on/Tet-off systems. However, the wide range of direct effects of tetracycline use has not been fully appreciated. We show here that these antibiotics induce a mitonuclear protein imbalance through their effects on mitochondrial translation, an effect that likely reflects the evolutionary relationship between mitochondria and proteobacteria. Even at low concentrations, tetracyclines induce mitochondrial proteotoxic stress, leading to changes in nuclear gene expression and altered mitochondrial dynamics and function in commonly used cell types, as well as worms, flies, mice, and plants. Given that tetracyclines are so widely applied in research, scientists should be aware of their potentially confounding effects on experimental results. Furthermore, these results caution against extensive use of tetracyclines in livestock due to potential downstream impacts on the environment and human health.
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